KANSER TEDAVİSİNDE GENETİK/MOLEKÜLER TESTLERİN ÖNEMİ

Öncelikle gen nedir ne içindir oradan başlayalim. Her bir hücremizde kromozomlarımız içinde bizim vücudumuza, hatta ait olduğumuz ailemize ait tüm informasyonu içeren DNA (desoksiribonukleik asit) maddesi bulunmaktadir. DNA bilgiyi uzun süre saklayan ve nesilden nesile aktaran nukleik asit yığınıdır. Bunu bizim vücudumuzun bir reçetesi veya tarifi gibi düşünebilirsiniz. DNA bunu nasıl başarıyor? Onu oluşturan nükleik asitlerin birleşerek oluşturduğu en küçük birimler olan genlerle. Böylece bizim nasıl olacağımız hatta hangi hastalıklarla karşılaşacağımız büyük oranda genlerle belirlenmiş oluyor.

Genlerin ve onların işlevlerinin bilinmesi bilimde bir çok hastalığın tanı ve tedavisi için ışık oldu. Kanserin de hücre ve gen düzeyindeki değişikliklerle ilgili olduğu her geçen gün daha iyi şekilde bilinmektedir. Bu genlerin mutasyona uğradıklari zaman neler olduğunu anladıktan sonra bu sürece nasıl müdahil edebiliriz diye düşünülerek de bir çok ilaç keşif edildi.

Her insanın DNA’sı ve geni kendine has olduğu gibi burada oluşan mutasyonlar da kişiye özeldir ve dolayısıyla bunları düzeltmek ve iyileşme sağlamak için gereken tedaviler de farklıdır. Kişiselleştirilmiş tedavi kavramı da buradan meydana çıkmıştır. Hastalığa neden olan sadece gen değildir. Bu mutasyona uğramış genin sentezlediği proteinin olup olmaması daha önemlidir. Çünkü hücre düzeyindeki sinyallerin iletimi, kontrolsüz çoğalma gibi bir çok şey bu proteinler veya biyomarkirlar aracılığıyla olmaktadır. Böylece her mutasyona uğramış genin de hastalığa neden olmadığını da zaman içinde öğrendik.

Genetik / moleküler test nedir?

Bu testler her kişinin DNA/gen haritasını açıp okunmasına olanak sağlayan ve böylece hastalık oluşturabilecek gen veya proteinleri saptayabilme özelliğine sahiptir.

Genetik testler neden gereklidir?

Doktorların sık kullandığı bir söz: ‘’Hastalik yok hasta var’’. Bu kanser tedavisinde daha çok önem kazanan bir yaklaşımdır. Eskiden onkolojik tedaviler sadece kemoterapi olarak mevcuttu ve tümörün tipine göre o hastalığın olduğu her hastaya aynı tedavi uygulanırdı. Bilimin ilerlemesi genlerin ve fonksiyonlarının öğrenilmesiyle aslında aynı tip tümörü bile olsa her hastanın hastalığının temelinde farklı genetik değişiklikler olduğu gözlendi. Bu yüzden genetik test sonuçlarına göre size nokta atış tedaviler uygulanabilir. Bunun dışında genetik/moleküler testler:

Nereden kaynaklandığı bilinmeyen (primeri belli olmayan tümörler ) tümörlerin tipini tayin etmek
Genomik ve moleküler profilleme yapmak
Tedaviye yanıtı takip etmek
Operasyon sonrasi onkolojik tedavi gerekip gerekmediği kararı vermek gibi birçok problemi çözmek için kullanılmaktadır.

Bu testler kişiselleştirilmiş/ hedefe yönelik tedavi için midir?

Evet ve bu yaklaşım onkolojide yeni bir devrin oluşmasına neden oldu. Şimdi artık moleküler genetik testlerle tespit ettiğimiz biyomarkerlara yönelik onları durduracak ilaçları kullanarak hayal edilecek düzeyde iyileşme sağlayabiliyoruz. Burada artık hangi organda hangi tip kanser olmasından ziyade hücrede nasıl bir değişiklik var, onu hangi ilaçla durdurabilirim sorusuna yanıt vermektedir.

Genetik/moleküler testler nasıl yapılır?

Bu maksatla bize hastanın tümör hücresini içeren bir örnek gerekiyor. Eskiden sadece tümör dokusundan böyle bir analiz yapılıyordu. Şimdi artık kan örneği alarak likit biyopsi dediğimiz yöntemlerle de bu analizlerin çoğunluğunu yapmak mümkündür. Burada yine önemli bir noktaya değinmek istiyorum. Bazı testler için mutlaka doku örneği gerekebilir. Kanser öyle bir hastalık ki zaman içinde çok fazla değişiklikler mutasyonlar oluşuyor, o yüzden doktorunuz sizden yeni biyopsi istediğinde çekinmeyiniz. Bu sizin tedaviniz için en güzel sonuçları verebilen yoldur. Örnekler alındıktan sonra laboratuvarda çalışılmakta ve istenen test tipine göre belirli bir sürede sonuç alınmaktadır.

Bu genler ailemden geldi ve benden sonrakilere de iletilir mi?

Burada özellikle vurgulamak istediğim bir konu var. Bazı hastalıklar çevresel faktörler de, ailesel genetik olmadığı halde genlerde değişiklik oluşturabilir ve buna epigenetik değişiklikler mutasyonlar denilmektedir. Bunlar da bir çok kanserin de nedeni olabilmektedir. Diğer taraftan da genom analizinde normal hücrelerinizden ve kanserli dokudan analiz yapılmaktadır. Somatik hücreler dediğimiz hücre gruplarında olan mutasyon genetik geçişli değildir. Epigenetik dediğimiz mutasyonlar da sadece kalıtsal genlerdeki mutasyonlar genetik geçişlidir ki bunlarla ilgili bilgiyi size genetik danışmanlık iletecektir.

Bu testlerin sonucuna göre tedavi kararı nasıl değişiyor?

Bunun için size FDA tarafından onaylanmış ve ülkemizde de ulaşılabilir olan ve sık kullandığımız birkaç hastalık üzerinden bilgi vereceğim:

Meme Kanseri: Meme kanseri hastalarının %25’de HER2 proteini sentezlenir. Bu protein sentezinin durdurulması için Trastuzumab etken maddeli ilaçla hem erken evrede hastalığın tekrarlamasını önleyebiliyoruz hem de metastatic hastalıkta daha uzun bir yaşam süresini elde etmiş oluyoruz. Günümüzde HER2 hedefli birçok ilacımız bulunmaktadır.

Akciğer Kanseri: Akciğer kanserinde çok toksik iki ilaç kombinasyonunu içeren kemoterapi rejimleriyle en fazla 12 ayı bulan genel sağkalımlar, EGFR mutasyonu saptandığında verdiğimiz ilaçlarla 38 aylara, ALK/ROS mutasyonu saptandığı zaman verdiğimiz ilaçlarla 51 aya kadar uzamaktadır. Bu sık görülen mutasyonlar dışında BRAF, MET, RET olarak adlandırılan bir çok biyomarkerlara yönelik de artık ilaçlar mevcutdur. Akciğer kanserinde genetic testlerde bir mutasyon saptanması ve o mutasyona yönelik bir ilaç kullanılması daha uzun yaşam sürelerini sağlamaktadır.

Kolorektal Kanser: Kolon kanseri tedavisine başlamadan önce mutlaka her onkoloji uzmanı KRAS/NRAS/BRAF mutasyonu varlığını öğrenmek istemektedir. Bu hastalık gidişatı ile bilgi verebileceği gibi, evre 4 hastalıkta setuximab, panitumumab, bevasizumab gibi ilaçlarından hangisini seçmek gerektiği hakkında da bilgi vermektedir. Bu ilaçlarla kemoterapiler beraber verildiği zaman çok iyi yanıtlar elde etmekteyiz.

Melanom: Cilt kanserlerinden en agresifi olan melanomda %50 oranında BRAF mutasyonu saptanmaktadır. Bu mutasyona yönelik ilaçlarla çok yaygın metastatik hastalıkta bile hızlı ve yüksek oranda güzel sonuçlar alabiliyoruz.

İmmünoterapi: Neredeyse tüm kanser tiplerinin belirgin evrelerinde kullandığımız ve bağışıklık hücreleri üzerinden tümöre saldırı yapılmasına neden olan bu ajanlar çok başarılı sonuçlarıyla en çok yüz güldüren ajanlardandır. Diğer hedefe yönelik tedavilerde olduğu gibi bu ajanların da işe yarayıp yaramayacağını bilmek için bakılması gereken belirteçler vardır. Bu tümör hücrelerinde ve tümör çevresinde hücrelerden bakılan PDL1 olarak adlandırılan belirteçtir. Bunun dışında ailesel olan bir çok kanser türlerinde de immünoterapi oldukça etkindir. Bunu bilmek için yine genetik testlerle MSI/MMR belirteçleri bakılarak karar verilmektedir. Ayrıca genetik analizlerle tümör mutasyon yüküne bakılması da immünoterapiden elde edilecek yarar açısından bir fikir verebilmektedir.

Bunlar gibi örnekler oldukça fazladır. Her çeşit kanser tipinde, çok fazla, farklı mutasyon bulunabilir ve bunların her biri için de özel tedaviler mevcuttur. Hedefe yönelik tedaviler yan etkilerinin standart kemoterapilere kıyasla çok daha az olması ve buna karşılık yüksek etkinlik göstermesi ile ünlenmiştir. Hastaya en uygun tedaviyi verebilmek için genetik testlerle bu ilaçlara uygunluk araştırılmalıdır.

Uzm. Dr. Elvina Almuradova

Tıbbi Onkoloji